Atorvastatine NOBEL

Composition

Principes actifs

Atorvastatinum ut Atorvastatinum calcicum trihydricum.

Excipients

Noyau du comprimé: Calcii carbonas (E170), Lactosum monohydricum (32,08 mg par comprimé pelliculé à 10 mg, 64,15 mg par comprimé pelliculé à 20 mg, 128,30 mg par comprimé pelliculé à 40 mg et 256,60 mg par comprimé pelliculé à 80 mg), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468), Polysorbatum 80 (E433), Hydroxypropylcellulosum (E463), Magnesii stearas (E470b).

Enrobage: Pour les comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg et 40 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Lecithinum (E322), Xanthani gummi (E415).

Pour les comprimés pelliculés à 80 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Talcum (E553b), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I), Natrii laurilsulfas (E487).

Un comprimé pelliculé contient maximum 1,13 mg de sodium par comprimé pelliculé à 10 mg, 2,25 mg de sodium par comprimé pelliculé à 20 mg, 4,5 mg de sodium par comprimé pelliculé à 40 mg et 9,06 mg de sodium par comprimé pelliculé à 80 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée).

Les comprimés pelliculés de Atorvastatine NOBEL à 20 mg, 40 mg et 80 mg présentent une rainure et peuvent être divisés en deux.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol-LDL, d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des formes mixtes d’hyperlipidémie, et chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, en complément du régime alimentaire, si ce dernier et d’autres mesures non médicamenteuses ne permettent pas d’obtenir un effet suffisant.

Réduction des taux trop élevés de cholestérol total et de cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l’état homozygote, en traitement complémentaire à d’autres thérapies hypolipémiantes (p.ex. hémaphérèse des LDL) ou en monothérapie si d’autres mesures thérapeutiques ne sont pas disponibles.

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Avant d’être traité par atorvastatine, le patient devra être soumis à un régime alimentaire destiné à faire baisser le taux de cholestérol, et devra continuer le régime pendant la durée du traitement par atorvastatine.

Les comprimés pelliculés de Atorvastatine NOBEL à 20 mg, 40 mg et 80 mg présentent une rainure et peuvent être divisés en deux.

Posologie usuelle

La dose initiale usuelle est de 10 mg d’atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d’obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l’objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s’effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.

La prise peut avoir lieu à n’importe quel moment de la journée au cours ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie primaire et formes mixtes d’hyperlipidémie

Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l’administration de 10 mg d’atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l’espace de 2 semaines. En général, l’effet maximal se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale à l’état homozygote

Adultes: La posologie recommandée est de 10-80 mg/jr. Dans une étude menée chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale à l’état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg d’atorvastatine par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18-45%).

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1× par jour.

Traitement associé

L’association d’atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d’apparition d’une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions».

Les interactions pharmacocinétiques découlant de l’association de l’atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale n’influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l’atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n’est donc pas nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

Patients âgés

On dispose d’une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d’atorvastatine allant jusqu’à 80 mg/jr. Ainsi, chez les patients âgés, l’efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.

Enfants et adolescents

Atorvastatine NOBEL n’est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.

Patients souffrant d’une pathologie active du foie ou présentant une élévation durable et d’origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, d’une cholestase et de myopathie.

Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d’une infection par l’hépatite C (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Mises en garde et précautions

Effets sur la fonction hépatique

Les tests de la fonction hépatique ASAT (GOT), ALAT (GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d’une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu’au retour de celles-ci à des valeurs normales. Si l’élévation de l’ALAT (GPT) ou de l’ASAT (GOT) à des valeurs supérieures à 3 fois la normale perdure, il est recommandé de réduire la posologie ou d’arrêter le traitement par atorvastatine.

Comme c’est le cas pour d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n’ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l’activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2%, 0.2%, 0.6% et 2.3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d’atorvastatine. Ces élévations n’étaient, en général, pas accompagnées d’ictères ni d’autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.

L’atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d’alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.

Prévention de l’accident vasculaire cérébral lors d’une baisse agressive du taux de cholestérol (SPARCL)

Une analyse post-hoc des sous-types d’accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l’incidence d’un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé en particulier chez les patients qui avaient fait un infarctus hémorragique ou lacunaire avant leur inclusion dans l’étude. Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d’infarctus hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d’un infarctus hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.

Œil

Sans aucun traitement médicamenteux, il faut s’attendre avec le temps à une augmentation de la fréquence des opacifications du cristallin, comme conséquence du processus de vieillissement. Les données cliniques sur l’atorvastatine ne rapportent pas l’existence d’un effet défavorable sur le cristallin de l’œil humain.

Effets sur la musculature

La prise d’atorvastatine (comme la prise d’autres inhibiteurs de l’HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. De rares cas de rhabdomyolyse, y compris d’insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie, ont été décrits. Une fonction rénale réduite à l’anamnèse semble être un facteur de risque de survenue d’une rhabdomyolyse. Ces patients ont par conséquent besoin d’une surveillance clinique particulièrement attentive.

Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d’une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d’une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l’arrêt du traitement par les statines.

Les patients doivent être informés qu’ils devront se manifester immédiatement lors de l’apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d’épuisement. Le traitement d’atorvastatine doit être immédiatement interrompu en cas d’élévation significative des valeurs de la créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.

Il existe un risque accru de développement d’une myopathie lorsque l’atorvastatine est co-administrée avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l’atorvastatine. Les recommandations posologiques en cas d’association de l’atorvastatine avec ces médicaments sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».

Avant d’associer ces substances à l’atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d’entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n’offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.

Tableau 1: Substances interagissant de manière importante avec l’atorvastatine et recommandations d’utilisation

* non autorisé en Suisse

L’utilisation d’atorvastatine n’est pas recommandée chez les patients traités par l’association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase (statines), y compris l’atorvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d’acide fusidique.

On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d’acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).

Il convient d’arrêter la prise de Atorvastatine NOBEL pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s’avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s’ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.

Le traitement par les statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d’acide fusidique.

Dans les cas exceptionnels, lorsqu’un traitement systémique par acide fusidique s’impose en continu, l’association de Atorvastatine NOBEL et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.

Diabète

Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d’un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement d’antidiabétique adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m², valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu’en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.

Myasthénie

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique «Effets indésirables»). Atorvastatine NOBEL doit être arrêté en cas d’aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Détermination de la créatine-phosphokinase

La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l’interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l’espace de 5 à 7 jours.

Examen avant le début du traitement

Les statines doivent être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l’apparition d’une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement par les statines dans les cas suivants:

·atteinte de la fonction rénale,

·hypothyroïdie,

·myopathie héréditaire dans l’anamnèse personnelle ou familiale,

·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l’administration d’une statine ou de fibrates,

·abus d’alcool,

·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l’apparition d’une rhabdomyolyse.

Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des bénéfices et des risques, et d’effectuer une surveillance clinique. Si, avant le traitement, les taux de CPK sont nettement augmentés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il convient de renoncer à commencer une thérapie.

Surveillance durant le traitement

Si au cours d’un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK doit être mesuré. Si le taux sanguin est significativement augmenté (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement doit être arrêté.

L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu’ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé avec un dosage minimal et une surveillance accrue lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s’est normalisé.

Changement de traitement

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme galénique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l’objet d’une surveillance adaptée.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le risque de myopathie sous inhibiteur de l’HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d’autres immunosuppresseurs, les fibrates, l’acide nicotinique (niacine), des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: L’atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L’administration simultanée d’atorvastatine et d’inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine. L’importance de l’interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité des effets sur le CYP3A4.

·Erythromycine/clarithromycine: Chez les sujets sains, la prise simultanée d’érythromycine 500 mg 4× par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine. L’AUC de l’atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d’atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2×/jr était augmentée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l’association, la plus faible dose d’atorvastatine nécessaire doit être utilisée, et ce, avec prudence. En cas de doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

·Inhibiteurs de la protéase: L’administration simultanée d’atorvastatine 10-40 mg et (d’associations) d’inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d’inhibiteurs de la protéase de l’hépatite C (p.ex. télaprévir, glécaprévir/pibrentasvir) a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, chez les patients traités par l’association d’inhibiteurs de la protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l’hépatite C, la dose quotidienne de 10 mg d’atorvastatine ne doit pas être dépassée. L’utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les patients qui prennent les inhibiteurs de la protéase du VIH lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir ou les inhibiteurs de la protéase de l’hépatite C bocéprévir, elbasvir/grazoprévir ou siméprévir (non autorisé en Suisse) doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d’atorvastatine nécessaire. Les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance.

·Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n’a été rapportée dans une étude des interactions entre l’atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

·Diltiazem: Lors de l’administration simultanée d’une dose unique d’atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l’état d’équilibre [steady state]), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

·Itraconazole: L’administration concomitante d’atorvastatine (20-40 mg) et d’itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l’AUC de l’atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Les patients recevant cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d’atorvastatine nécessaire.

·Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors d’une consommation excessive (>1,2 l/jr) (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d’inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l’érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature».

Inhibiteurs des transporteurs: L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L’administration concomitante de 10 mg d’atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jr de ciclosporine a entraîné une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique»). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l’OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c’est pourquoi elle augmente l’exposition à l’atorvastatine. La dose quotidienne de 10 mg d’atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c’est pourquoi ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. L’utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

L’utilisation simultanée d’atorvastatine 20 mg et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d’atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Le letermovir inhibe les transporteurs d’efflux que sont la P-gp, la BCRP, la MRP2, l’OAT2 et les transporteurs hépatiques que sont l’OATP1B1 et l’OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique d’atorvastatine. La dose quotidienne de 20 mg d’atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). L’ampleur des interactions induites par le CYP3A et l’OATP1B1/1B3 peut varier en cas d’utilisation simultanée de letermovir et de ciclosporine. De ce fait, l’utilisation d’atorvastatine n’est pas recommandée chez les patients traités avec l’association letermovir/ciclosporine.

L’elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c’est pourquoi ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. Les patients qui reçoivent cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d’atorvastatine nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). La dose quotidienne d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L’administration simultanée d’atorvastatine et d’inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d’importance variable des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l’atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l’atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine n’a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l’état d’équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d’atorvastatine par jour (rapport AU: 1.15; voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.

Gemfibrozil/fibrates: La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d’une myopathie déclenchée par l’atorvastatine. Selon les résultats d’études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l’atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d’atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L’utilisation simultanée de gemfibrozil et d’atorvastatine doit être évitée. L’utilisation simultanée d’autres fibrates et d’atorvastatine doit être effectuée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

Azithromycine: L’administration simultanée d’atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d’azithromycine (500 mg 1× par jour) n’a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l’atorvastatine.

Contraceptifs oraux: La prise simultanée d’atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol a entraîné des élévations de l’AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l’éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19; voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d’un contraceptif oral.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L’atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l’atorvastatine.

Colestipol: les concentrations plasmatiques d’atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport des concentrations: 0.74; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Toutefois, après la prise simultanée d’atorvastatine et de colestipol, l’abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu’après la prise unique de l’un ou l’autre des médicaments.

Antiacides: la prise simultanée d’une suspension d’antiacide à base de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium comme principes actifs et d’atorvastatine a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l’atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2: Al/Mg hydroxide»). L’abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.

Phénazone: l’atorvastatine n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n’y a donc pas lieu de s’attendre à la possibilité d’interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.

Dérivés de la coumarine (warfarine): L’administration simultanée d’atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s’est toutefois normalisé en l’espace de 2 semaines. Il n’en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés d’allongement du temps de prothrombine et de l’INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d’atorvastatine et de warfarine.

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été décrits lors de l’administration simultanée d’atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu’avec prudence.

Sulfonylurées: des cas isolés d’hyperglycémie ont été observés lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et de sulfonylurées.

Amlodipine: une étude d’interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d’atorvastatine et 10 mg d’amlodipine a mis en évidence une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine cliniquement non significative (rapport AUC: 1.18; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).

Préparations systémiques à base d’acide fusidique: aucune étude d’interaction n’a été effectuée avec l’atorvastatine et l’acide fusidique. L’association de statines, y compris de Atorvastatine NOBEL, avec de l’acide fusidique peut entraîner l’apparition d’une rhabdomyolyse à l’issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d’acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.

Il convient d’arrêter la prise de Atorvastatine NOBEL pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s’avère indispensable.

Le traitement par Atorvastatine NOBEL peut reprendre sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.

Grossesse, Allaitement

L’atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement.

Grossesse

L’athérosclérose est un processus chronique, et l’interruption d’un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n’avoir qu’une faible influence sur le résultat du traitement d’une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d’autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement fœtal. Ceci s’applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu’inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l’atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, être délétère pour le fœtus suite à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente commence une grossesse au cours d’un traitement par atorvastatine, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s’abstenir d’allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A cause d’effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Parmi les 16’066 patients traités en moyenne durant 53 semaines, 5.2% des patients sous atorvastatine ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables versus 4.0% des patients sous placebo (source: base de données des essais cliniques contrôlés par placebo avec 8’755 patients sous atorvastatine vs. 7’311 patients sous placebo).

Les études cliniques ainsi que les nombreuses expériences liées à l’usage quotidien d’atorvastatine fournissent le profil de tolérance décrit ci-après.

Les effets indésirables sont rangés par classes de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares (<1/10’000), inconnus (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Infections et infestations

Fréquents: rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions allergiques.

Très rares: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie.

Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, poids augmenté.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie, cauchemars.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges, paresthésies, hypoesthésies, dysgueusie.

Rares: neuropathie périphérique.

Très rares: amnésie, perte du goût.

Inconnus: myasthénie.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue.

Rares: trouble visuel.

Inconnus: myasthénie oculaire.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène.

Très rares: perte auditive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, saignement de nez.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, ballonnements, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Occasionnels: douleurs abdominales, vomissement, éructation.

Rares: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: hépatite.

Rares: cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash cutané, prurit, alopécie, urticaire.

Rares: angio-œdème.

Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Debré-Lamy-Lamotte, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, articulations gonflées.

Occasionnels: dorsalgie, cervicalgie, fatigue musculaire.

Rares: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.

Très rares: rupture tendineuse.

Inconnus: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: impuissance.

Troubles généraux

Occasionnels: malaise, fatigue, asthénie, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.

Investigations

Fréquents: anomalie des tests hépatiques, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.

Occasionnels: leucocytes urinaires.

Les effets indésirables graves suivants ont en outre été décrits pour cette classe de substances: syndrome d’hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rares: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécial pour les cas de surdosage. Si un cas de surdosage se présente, il conviendra d’administrer au patient un traitement symptomatique et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Etant donné la forte capacité du principe actif à se lier aux protéines du plasma, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l’atorvastatine par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AA05

Mécanisme d’action

Voir «Pharmacodynamique».

Pharmacodynamique

L’atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les VLDL et délivrés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les LDL (low density lipoproteins) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.

L’atorvastatine abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA-réductase ainsi que la synthèse du cholestérol dans le foie, et augmente ainsi le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface des cellules, ce qui a pour effet de stimuler le captage et la dégradation des LDL.

L’atorvastatine fait baisser la production des LDL ainsi que le taux de particules LDL. L’atorvastatine entraîne une stimulation profonde et durable de l’activité des récepteurs LDL, associée à une modification qualitative favorable des particules LDL circulantes.

Efficacité clinique

L’atorvastatine entraîne une baisse significative du cholestérol-LDL chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l’état homozygote.

Dans une étude de dose-effet, on a pu montrer que l’atorvastatine abaisse les taux de cholestérol total (30-46%), de cholestérol-LDL (41-61%), d’apolipoprotéine B (34-50%) et de triglycérides (14-33%), et provoque simultanément, à des degrés variables, une élévation des taux de cholestérol-HDL et d’apolipoprotéine A. Des résultats similaires ont été observés dans une même mesure chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale à l’état hétérozygote, des formes mixtes d’hyperlipidémie et des formes non familiales d’hypercholestérolémie, y compris les patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant. Dans les formes mixtes de dyslipidémies riches en triglycérides, une diminution efficace du taux de triglycérides peut être obtenue par un traitement par niacine ou fibrates.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans l’étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d’inclusion pour le bras de l’étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d’atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l’étude, la durée de suivi a été de 3.3 ans.

Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l’ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d’une cardiopathie ischémique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d’événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (>20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL >6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.

19’342 patients ont été inclus dans l’étude, dont 10’305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d’interruption prématurée de l’étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.

Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d’infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un hazard ratio de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d’infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d’événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, contre 46 dans le groupe placebo. Le nombre d’événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l’atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p=0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).

Les accidents vasculaires cérébraux d’issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalité d’origine cardiovasculaire n’ont pas baissé de manière significative.

Le NNT s’élève à 90-100 pour 3.3 ans.

L’étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l’effet de l’atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez les patients diabétiques de type 2. L’étude a été réalisée sur 2’838 patients diabétiques de type 2 (40-75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).

Lors de l’étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d’atorvastatine par jour (n=1’428) soit un placebo (n=1’410) lors d’un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu’un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été observé très tôt concernant l’efficacité primaire, l’étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.

La baisse des risques relatif et absolu par l’atorvastatine est la suivante:

¹ Calculé à partir de la différence entre les taux d’événements (données brutes) durant un temps de suivi médian de 3.9 ans.

ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucun indice n’a suggéré une différence des effets du traitement due au sexe des patients, à leur âge ou à la valeur initiale de cholestérol-LDL.

Une réduction du risque relatif de 27% a été observée pour la mortalité globale (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le bras de traitement; p=0.0592).

L’incidence totale des événements indésirables ou des événements indésirables sévères était comparable entre les groupes de traitement.

Accident vasculaire cérébral récidivant

L’étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l’effet de l’administration d’atorvastatine à 80 mg/jr ou de placebo sur la survenue d’un accident vasculaire cérébral chez 4’731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédents et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L’âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d’âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d’observation (follow-up) s’élevait à 4.9 ans.

L’atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d’évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; IC 95%, 0.72-1.00; p=0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; IC 95%, 0.71-0.99; p=0.03). La mortalité en général (toutes les causes) s’élevait à 9.1% sous atorvastatine (216/2’365) contre 8.9% sous placebo (211/2’366).

Une analyse post-hoc a montré que l’atorvastatine à 80 mg diminuait l’incidence d’un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2’365, 9.2% contre 274/2’366, 11.6%, p=0.01) et augmentait l’incidence d’un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2’365, 2.3% contre 33/2’366, 1.4%, p=0.02).

Le risque de survenue d’un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un AVC hémorragique avant leur entrée dans l’étude (7/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 4.06; IC 95%, 0.84-19.57). Le risque de survenue d’un AVC ischémique était comparable dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine contre 2/48 sous placebo; HR 1.64; IC 95%, 0.27-9.82).

Le risque de survenue d’un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l’étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; IC 95%, 1.71-14.61). Malgré tout, le risque de survenue d’un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; IC 95%, 0.57-1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d’un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d’infarctus lacunaire lors de l’administration d’atorvastatine à 80 mg/jr.

La mortalité totale sous atorvastatine était de 15.6% (7/45) contre 10.4% (5/48) dans le sous-groupe des patients avec antécédents d’AVC hémorragique. La mortalité totale sous atorvastatine dans le sous-groupe des patients avec antécédents d’infarctus lacunaire était de 10.9% (77/708) contre 9.1% sous placebo (64/701).

Pharmacocinétique

Absorption

L’atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 heures. L’ampleur de l’absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s’élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n’a pas d’influence sur la résorption.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 l. L’atorvastatine se lie à un taux de >98% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L’inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l’atorvastatine. Environ 70% de l’activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.

Élimination

L’atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.

La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de l’atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’être humain. La demi-vie de l’activité d’inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d’une dose d’atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans les urines.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d’efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d’atorvastatine par l’intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement plus élevées (C_max augmentée d’environ 16 fois, AUC augmentée d’environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d’origine alcoolique (Child-Pugh B).

Troubles de la fonction rénale

Une affection rénale n’influence pas la concentration plasmatique de l’atorvastatine ou l’effet de cette dernière sur les lipides.

Patients âgés

La concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l’effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.

Enfants et adolescents

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant.

Sexe

Les concentrations d’atorvastatine chez les femmes (C_max supérieure d’environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n’ont pas eu d’importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l’effet sur les lipides.

Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

^& Rapport entre la co-médication et l’utilisation d’atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Interactions».

* Lors d’une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jr), des augmentations plus importantes de l’AUC (rapport AUC jusqu’à 2.5) et/ou de la C_max (rapport C_max jusqu’à 1.71) ont été rapportées.

** Rapport calculé à partir d’une valeur unique, 8-16 h après la prise.

^† En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine, une prise simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d’atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d’atorvastatine.

^‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L’augmentation des valeurs d’atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.

Tableau 3: Effets de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément

^& Rapport entre la co-médication et l’utilisation d’atorvastatine seule.

^# Pour la signification clinique, voir «Interactions».

Données précliniques

Mutagénicité

Aucun potentiel mutagène ou clastogène n’a été mis en évidence pour l’atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.

Carcinogénicité

L’atorvastatine ne s’est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l’être humain (80 mg/jr), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l’AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l’activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l’incidence d’adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l’homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L’exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l’AUC (0 à 24).

Toxicité sur la reproduction

Les études de fertilité réalisées chez l’animal indiquent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase sont susceptibles d’influencer le développement embryonnaire et fœtal. L’atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jr (ce qui correspond à l’exposition clinique systémique).

Dans l’expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l’embryon et du fœtus, des doses d’atorvastatine allant jusqu’à 175 ou 225 mg/kg/jr n’ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n’ont pas eu d’effets tératogènes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69098 (Swissmedic).

Présentation

Atorvastatine NOBEL 10 mg: emballages blister à 30 et 90 comprimés pelliculés. [B]

Atorvastatine NOBEL 10 mg: flacons en plastique à 220 comprimés pelliculés (destiné aux centres de blistérisation ou aux pharmacies qui mettent sous blister elles-mêmes). [B]

Atorvastatine NOBEL 20 mg: emballages blister à 30 et 100 comprimés pelliculés (sécables). [B]

Atorvastatine NOBEL 20 mg: flacons en plastique à 100 comprimés pelliculés (sécables) (destiné aux centres de blistérisation ou aux pharmacies qui mettent sous blister elles-mêmes). [B]

Atorvastatine NOBEL 40 mg: emballages blister à 30 et 100 comprimés pelliculés (sécables). [B]

Atorvastatine NOBEL 40 mg: flacons en plastique à 120 comprimés pelliculés (sécables) (destiné aux centres de blistérisation ou aux pharmacies qui mettent sous blister elles-mêmes). [B]

Atorvastatine NOBEL 80 mg: emballages blister à 30 et 90 comprimés pelliculés (sécables). [B]

Atorvastatine NOBEL 80 mg: flacons en plastique à 55 comprimés pelliculés (sécables) (destiné aux centres de blistérisation ou aux pharmacies qui mettent sous blister elles-mêmes). [B]

Titulaire de l’autorisation

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch.

Mise à jour de l’information

Mars 2024.